Nifedipinas

Pristatysiu tris pagrindinius vaistus, kuriuos būtina turėti kylant į aukštesnius, nei 3 km kalnus norint apsisaugoti nuo kalnų ligos bei gydyti pirmuosius jos simptomus. Norėčiau pabrėžti, kad šiuos vaistus rekomenduoja tarptautinės alpinizmo bei kalnų medicinos organizacijos (UIAA, ICAR, ISMM, WMS, MMSN*), remdamosis ne vienais moksliniais tyrimais.¹⁾Luks A et al. Wilderness Medical Society Practice Guidelines for the Prevention and Treatment of Acute Altitude Illness: 2019 Update. Wilderness Environ Med. 2019 in press

Trečiasis vaistas – nifedipinas. Kai pradedame kalbėti apie aukštumų plaučių edemą ir jos gydymą, dauguma medikų, o ir “senų kalnų vilkų” pasakys jums, kad šlapimą varantys vaistai (diuretikai, kaip furozemidas) turėtų pagelbėti. Tačiau kaip tik tokiais atvejais ir nereikia dar labiau varyti skysčių iš organizmo, nes jų dažniausiai ir taip būna sumažėjęs kiekis dėl dehidracijos (sunkus fizinis krūvis, mažai suvartoto vandens, prakaitavimas). O plaučiuose kaupiasi “vanduo” aukštumų plaučių edemos atveju ne dėl jo pertekliaus ar netgi ne dėl besivystančio širdies nepakankamumo, kur diuretikai labai padėtų. Čia svarbų vaidmenų atlieka plaučių kraujagyslių susitraukimas (vazokonstrikcija). Tad priešingą poveikį – kraujagyslių išsiplėtimą (vazodiliataciją) sukeliantis vaistas – nifedipinas galėtų pagelbėti plaučių edemos atveju kalnuose, kai nusileidimas yra atidedamas ar negalimas. Apie šį vaistą, daug kam galbūt dar negirdėtą, ir papasakosiu.

Dozavimas

Nifedipinas rekomenduojamas aukštumų plaučių edemos profilaktikai tiems asmenims, kurie yra sirgę plaučių edema ar turi didelę riziką šia liga susirgti (sergantys plautine hipertenzija, turintys įgimtų plaučių kraujagyslių ydų). Tačiau negalima pamiršti, kad svarbiausia laikytis lėto kilimo rekomendacijų.

Profilaktikai rekomenduojama vartoti prailginto veikimo nifedipino 20 – 30 mg kas 12 valandų.

Rekomenduojama pirmąją dozę išgerti 12 valandų prieš planuojamą pakilimą ir tęsti tol, kol bus pradėtas nusileidimas arba išbuvus aukščiausiame nakvynės taške 4 – 7 paras (ilgesnis vartojimo periodas rekomenduojamas, jeigu pakilimas buvo labai greitas).

Aukštumų plaučių edemos gydymas.

Pasireiškus plaučių edemos požymiams (dusulys, oro trūkumas, fizinio krūvio netoleravimas, kosulys ir pan), nusileidimas žemyn yra būtinas ir neatideliotinas, kadangi ši būklė gali greitai progresuoti ir baigtis mirtimi. Jeigu nusileisti tuoj pat neįmanoma arba laukiama pagalbos, rekomenduojama skirti deguonies per kaukę arba panaudoti hiperbarinę kamerą (jos viduje dirbtinai padidinamas slėgis, kad pagerėtų deguonies pasisavinimas). Jei ir šie gydymo metodai neprieinami, rekomenduojama skirti prailginto veikimo nifedipino 20 – 30 mg, kartojant dozę būklei negerėjant po kelių valandų (didžiausia paros dozė 90 mg).

Veikimo mechanizmas

Kalcis yra svarbus įvairioms mūsų ląstelių funkcijoms. Šis mikroelementas dalyvauja įvairių tarpląstelinių bei intraląstelinių signalų perdavime. Svarbus jo vaidmuo nervinių signalų perdavimui tarp neuronų, visų tipų raumeninių ląstelių kontraktiliškumui, apvaisinimui. Jungdamasis su daugeliu organizmo baltymų (pavyzdžiui, krešėjimo faktoriais), kalcis aktyvuoja jų funkcijas. Ekstraląstelinis kalcis palaiko potencialų skirtumą tarp ląstelių bei yra svarbus kaulų formavimuisi.²⁾https://en.wikipedia.org/wiki/Calcium_in_biology?wprov=sfti1

Kalcio transportą per ląstelių membraną reguliuoja įvairūs kalcio kanalai. Įtampos kalcio kanalai paplitę ląstelėse, kurioms būdingas elektrinis jaudrumas (nervinio audinio, raumenų, širdies ir pan.). Ramybės būsenoje šie kanalai yra uždari. Sujaudinus ląstelės membraną (vykstant depolerizicijai), šie kanalai atsidaro ir kalcio jonai pradeda judėti jų gradiento kryptimi į ląstelės vidų (paprastai ląstelėje kalcio jonų būna dešimtimis tūkstančių kartų mažiau, nei ekstraląsteliniame tarpe). Ląstelėje kalcio jonai jungiasi su tam tikrais baltymais, aktyvuodami įvairias jų funkcijas: raumens susitraukimą, hormonų ar neurotransmiterių išskyrimą, genų ekspresijos reguliaciją ir panašiai.³⁾https://en.wikipedia.org/wiki/Voltage-gated_calcium_channel?wprov=sfti1

Skirtingų audinių ląstelėse yra skirtingų tipų kalcio kanalai, kurie skirtingai reaguoja į skirtingus potencialus. Turbūt seniausiai ir geriausiai išnagrinėti yra L tipo įtampos kalcio kanalai, esantys skeleto, širdies ir lygiuosiuose raumenyse, antinksčių žievės endokrininėse aldosteroną išskiriančiose ląstelėse, taip pat neuronuose, kur jie reguliuoja neurohormonų bei neurotransmiterių išskyrimą.⁴⁾https://en.wikipedia.org/wiki/L-type_calcium_channel?wprov=sfti1

Tyrinėjant L kalcio kanalus, buvo išrasti vaistai širdies ritmo sutrikimams bei kraujospūdžio padidėjimui gydyti. Ši vaistų grupė pavadinta kalcio kanalų blokatoriais, kadangi prisijungdami prie kalcio kanalų, jie blokuoja kalcio patekimą į ląstelę, tokiu būdu slopindami ląstelių funkcijas.

Nifedipinas priklauso dihidropiridino klasės kalcio kanalų blokatoriams. Jis turi didesnį afinitetą (giminingumą) kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse esantiems L tipo kalcio kanalams. Patekęs į organizmą, šis vaistas jungiasi prie šių kalcio kanalų, juos blokuoja ir neleidžia kalciui patekti į ląsteles. Tokiu būdu slopinama vazokonstrikcija (kraujagyslių susitraukimas). Skatindamas širdies kraujagyslių išsiplėtimą, nifedipinas pagerina deguonies prisotinto kraujo patekimą į širdies raumenį, tokiu būdu slopindamas įtampos sukeltos krūtinės anginos (širdies skausmų) priepuolius. Tuo tarpu veikdamas periferines (kitas, nei širdies) organizmo kraujagysles, nifedipinas mažina kraujospūdį (širdies raumeniui tampa lengviau išstumti kraują dėl išsiplėtusių kraujagyslių).

Istorija

Nifedipinas užpatentuotas 1967 metais vokiečių farmacinės kompanijos Bayer, kaip vaistas skubiam aukšto kraujospūdžio gydymui. Pirmosios šio vaisto formos buvo skirtos vartoti po liežuviu ir gana didelėmis dozėmis (iki 80mg) Todėl greitai patekdavo į sisteminę kraujotaką, greitai pradėdavo veikti, išplėsdamas periferines kraujagysles ir sukeldamas greitą ir stiprų kraujospūdžio kritimą. Laikui bėgant pastebėta, kad ši vaisto forma sukelia daugiau neigiamų reiškinių, kaip širdies infarktas, ritmo sutrikimai (visiška širdies blokada ar refleksinė tachikardija) smegenų infarktas ar mirtis.⁵⁾Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation. 1995. 92 (5): 1326–31 Todėl buvo apribotas šios vaisto formos vartojimas, o farmacinės kompanijos investavo į kitų vaisto formų ištyrimą. Tokiu būdu atsirado prailginto veikimo vaisto formos. Praryta prailginto veikimo nifedipino tabletė žarnyne išskiria veikliąją medžiagą per 16 – 18 valandų pastoviu greičiu, todėl užtikrinama beveik pastovi vaisto koncentracija kraujyje, nesukeldama didelių kraujo spaudimo svyravimų.⁶⁾https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nifedipine-pharmamatch-30-60-mg-article-29-referral-annex-i-ii-iii_lt.pdf

Būtent prailginto veikimo nifedipino formos rekomenduojamos aukštumų plaučių edemos prevencijai ir gydymui, kadangi sveikiems asmenims nesukelia staigaus stipraus kraujo spaudimo kritimo, o praplėsdamos plaučių kraujagysles, sumažina plautinę hipertenziją bei plaučių edemą.

Indikacijos

• Įtampos krūtinės angina
• Aukšto kraujospūdžio liga
• Aukštumų plaučių edema
• Ūmi nėščiųjų hipertenzija (įskaitant staigiai atsiradusi hipertenzija preeklampsojos ar eklampsijos metu)⁷⁾Emergent therapy for acute-onset, severe hypertension during pregnancy and the postpartum period. ACOG Committee Opinion No. 767. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2019;133:e174–80
• Plautinė hipertenzija⁸⁾J.R. Klinger, C.G. Elliott, D.J. Levine, et al. Therapy for pulmonary arterial hypertension in adults: update of the CHEST Guideline and Expert Panel report Chest, 155 (3) (2019), pp. 565-586
• Reynoud sindromas (tai liga, sukelianti trumpalaikius pasikartojančius smulkiųjų arterijų, maitinančių plaštakas, rankų pirštus, pėdas, liežuvį bei nosį, spazmus, pasireiškianti šių kūno dalių laikinu pablyškimu ir (ar) cianoze)
• Tokolizė (priešlaikinio gimdymo stabdymas)⁹⁾Practice Bulletin No. 171: Management of Preterm Labor. Obstetrics & Gynecology 128(4):e155–e164, OCTOBER 2016

Kontraindikacijos

Šio vaisto negalima vartoti jeigu yra:

• Jautrumas ar alerginės reakcijos po nifedipino pavartojimo
• Ūmus miokardo infarktas
• Sunki hipotenzija
• Kardiogeninis šokas
• Aortos vožtuvo stenozė
• Sunkus kepenų nepakankamumas
• Vartojant rifampiciną (antibakterinis vaistas nuo tuberkuliozės)

Šalutinis poveikis

Nifedipinas, ypač greito veikimo, sumažina kraujospūdį, todėl gali atsirasti galvos svaigimo, silpnumo jausmas, alpimas, dažno širdies plakimo epizodas.

Dažnesni šalutiniai reiškiniai:

• Galvos skausmas
• Patinimai, paraudimas
• Rėmuo, pykinimas
• Vidurių užkietėjimas

Vaistų sąveika

Nifedipinas metabolizuojamas dalyvaujant citochromo P450 3A4 sistemai (CYP3A4), kuri veikia žarnyne ir kepenyse. Todėl vaistai ir maistinės medžiagos (pvz greipfrutų sultys), kurie turi įtakos šios fermentinės sistemos veiklai, gali tuo pačiu paveikti nifedipino patekimą į organizmą ar jo pašalinimą, tokiu būdu slopindami ar atvirkščiai, sustiprindami nifedipino poveikį. Tarp tokių vaistinių preparatų yra rifampicinas (tuberkuliozės gydymui), fenitoinas (epilepsijos gydymui), cimetidinas (virškinamojo trakto opų gydymui), kai kurie antibakteriniai, antivirusiniai ir antigrybeliniai preparatai.¹⁰⁾https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nifedipine-pharmamatch-30-60-mg-article-29-referral-annex-i-ii-iii_lt.pdf Taip pat vartojant kitus vaistus nuo aukšto kraujo spaudimo, širdies ligų ar epilepsijos, reikėtų pasitarti su gydytoju dėl galimos vaistų sąveikos su nifedipinu.

Nėštumas ir žindymas

Lietuvoje platinamo nifedipino apraše vaistas nerekomenduojamas vartoti nėščioms ir žindančioms moterims.

Atlikus bandymus su gyvūnais, nustatytas teratogeninis, fetotoksinis ir embriotoksinis šio vaisto poveikis (sukelia apsigimimus, kenkia embrionui ar vaisiui). Detalesnių tyrimų su žmonėmis nėra atlikta. Tačiau buvo stebėta perinatalinė asfiksija, priešlaikinis gimdymas ar vaisiaus augimo atsilikimas. Todėl nifedipinas priskiriamas C kategorijai ir nėščioms moterims gali būti skiriamas tik tuo atveju, jei jo gydomasis efektas nusveria galimą riziką.¹¹⁾https://www.drugs.com/pregnancy/nifedipine.html

Kaip pavyzdžiui preeklampsijos ar eklampsijos atveju, kai aukštas motinos kraujospaudimas yra žalingas motinai ir kūdikiui.¹²⁾Emergent therapy for acute-onset, severe hypertension during pregnancy and the postpartum period. ACOG Committee Opinion No. 767. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2019;133:e174–80

*Trumpiniai

• UIAA – Tarptautinė laipiojimo ir alpinizmo federacija (International Federation of Climbing and Mountaineering)
• ICAR – Tarptautinė kalnų gelbėtojų komisija (International Commission for Alpine Rescue)
• ISMM – Tarptautinė kalnų medicinos bendruomenė (International Society for Mountain Medicine)
• WMS – (Wilderness Medical Society)
• MMSN – Nepalo kalnų medicinos bendruomenė (Mountain Medicine Society of Nepal)