Acetazolamidas (Diacarb, Diamox)

Pristatysiu tris pagrindinius vaistus, kuriuos būtina turėti kylant į aukštesnius, nei 3 km kalnus norint apsisaugoti nuo kalnų ligos bei gydyti pirmuosius jos simptomus. Norėčiau pabrėžti, kad šiuos vaistus rekomenduoja tarptautinės alpinizmo bei kalnų medicinos organizacijos (UIAA, ICAR, ISMM, WMS, MMSN*), remdamosis ne vienais moksliniais tyrimais (1).

Pirmasis vaistas – acetazolamidas. Lietuvoje šis vaistas žinomas Diakarbo (Diacarb) vardu. Jeigu vaistinėje paklausite, jums pasakys, kad tai diuretikas (šlapimą varantis vaistas), dažniausiai naudojamas glaukomos (padidėjusio akispūdžio ligos) gydymui. Kitų vaisto naudojimo indikacijų vaistininkai (o ir šeimos gydytojai) greičiausiai nežinos. Nenuostabu. Šis vaistas iš tiesų nėra naudojamas tokių populiarių ligų, kaip arterinės hipertenzijos, širdies nepakankamumo, gydymui. Yra dar kelios ligos, kurioms šis vaistas tinkamas, bet Lietuvoje jos nėra dažnos. Viena jų – ūmi kalnų liga. Tad kaip tik čia ir vieta šį vaistą pristatyti plačiau.

Dozavimas

Acetazolamidas gali būti vartojamas tiek kalnų ligos profilaktikai esant vidutinei ar didelei kalnų ligos rizikai, tiek jos gydymui (1).

Profilaktikai skiriama 125 mg 2 kartus per dieną.

Rekomenduojama pirmąją vaisto dozę išgerti 12 valandų prieš planuojamą pakilimą ir tęsti kol bus pasiekta aukščiausia nakvynės vieta. Jeigu planuojama po viršūnės šturmo leistis žemyn, paskutinė vaisto dozė gali būti išgeriama rytą prieš viršūnės šturmą. Jeigu planuojama ilgiau pasilikti pasiektame aukštyje, vaistą rekomenduojama vartoti dar 2 – 4 dienas.

Kalnų ligos gydymui skiriama 250 mg 2 kartus per dieną.

Vaikams skiriama 2,5 mg/kg kas 12 valandų. Maksimali paros dozė: 125 mg.

Istorija

Acetazolamidas buvo susintetintas 1950 metais tyrinėjant sulfonamidus, jų inhibuojantį (slopinantį) poveikį karboanhidrazei bei ieškant stipresnį diuretinį poveikį turinčių junginių. 1952 metais pristatytas klinikinei praktikai kaip diuretikas, tačiau dėl stipraus šalutinio poveikio galėjo būti naudojamas tik su pertraukomis. Netrukus šis vaistas grįžo į klinikinę praktiką dėl jo poveikio akispūdžio mažinimui bei glaukomos gydymui (2). Dėl šios indikacijos jis įrašytas į Pasaulio Sveikatos Organizacijos Būtiniausių vaistų sąrašą (3).

Tyrinėjant šio vaisto veikimą pastebėta, kad acetazolamidas skatina kvėpavimo funkciją ir didina parcialinį deguonies slėgį arteriniame kraujyje, mažindamas anglies dvideginio (CO2) slėgį. Į šį jo poveikį 1968 metais dėmesį atkreipė kalnų ligą tyrinėjantys mokslininkai. Daugelio randomizuotų tyrimų metu nustatyta, kad acetazolamidas pagreitina aklimatizacijos procesą, padeda išvengti kalnų ligos, bei sušvelnina jos simptomus. Todėl šis vaistas išlieka pagrindinė farmakologinė kalnų ligos profilaktikos priemonė (1, 4).

Veikimo mechanizmas

Prisiminkime, kas vyksta, kai pakylame į aukštikalnes. Dėl mažėjančio atmosferos slėgio, mažiau deguonies patenka į mūsų organizmą. Miego arterijose esantys chemoreceptoriai jaučia deguonies sumažėjimą kraujyje. Siunčia signalus į kvėpavimo centrą ir dėl to intensyvėja kvėpavimas, tokiu būdu per kelias minutes padidinamas deguonies kiekis tiek kraujyje, tiek ir audiniuose. Tačiau kartu dėl intensyvesnio kvėpavimo iškvėpiama daugiau anglies dvideginio (CO2), sumažėja jo kiekis kraujyje, didėja kraujo pH (kraujas tampa šarminis). Į šiuos pokyčius reaguoja chemoreceptoriai, vėl siunčiami signalai į kvėpavimo centrą smegenyse, šį kartą kad stabdytų kvėpavimą. O štai kvėpavimo stabdyti aukštikalnėse nereikėtų. Toliau aklimatizacijos procese per 24 – 48 valandas įsijungia inkstai, padėdami pašalinti bikarbonatus ir taip rūgštindami terpę. Čia jiems į pagalbą gali ateiti acetazolamidas, karboanhidrazės inhibitorius (4).

Karboanhidrazė – svarbus organizmo fermentas, randamas daugelyje ląstelių (eritrocitų, inkstų proksimalinių kanalėlių, smegenų, plaučių ir kt), katalizuojantis angliarūgštės virtimą į vandens ir anglies dvideginio molekules:

HCO3− + H+ ⇔ CO2 + H2O

Plaučių ląstelėse šis fermentas dalyvauja CO2 susidaryme ir pašalinime. Tuo tarpu inkstų kanalėliuose karboanhidrazė tokiu būdu reguliuoja kraujo rūgštingumą bei vandens kiekį organizme, dalyvaudama bikarbonatų išskyrime (5).

Acetazolamidas, slopindamas šį organizmo fermentą inkstuose, skatina bikarbonatų (HCO3) išskyrimą su šlapimu, taip sukeldamas kraujyje metabolinę acidozę (rūgštindamas terpę). Tokiu būdu stimuliuojamas kvėpavimo centras smegenyse, dažnėja, gilėja kvėpavimas, didėja deguonies kiekis kraujyje.

Prie šio poveikio į inkstus prisideda ir vaisto blokuojantis poveikis smegenų kraujagyslių endotelio karboanhidrazei. Periferiniuose ir centriniuose chemoreceptoriuose daugėja vandenilio jonų, rūgštinančių ląstelių terpę. Tai prisideda prie kvėpavimo centro stimuliacijos bei minutinės plaučių ventiliacijos didinimo (3, 4).

Be to, vaistas mažina naktinę antidiuretinio hormono (vazopresino) sekreciją, cerebrospinalinio skysčio produkciją bei spaudimą. Jis įtakoja smegenų ląstelių vandens kanalų funkciją, taip mažindamas vandens patekimą į smegenis (6).

Indikacijos

• Glaukoma
• Idiopatinė intrakranialinė hipertenzija
• Stazinis širdies nepakankamumas
• Ūmi kalnų liga
• Periodinis paralyžius
• Epilepsija
• Centrinė miego apnėja
• Duralinė ektazija Marfano sindromo atveju
• Metotraksato sukeltas inkstų pažeidimas

Šalutinis poveikis

Kaip ir visi vaistai, acetazolamidas gali turėti šalutinį poveikį, nors kalnų ligos profilaktikai skiriama dozė retai sukelia rimtesnius nemalonius reiškinius. Dažniausiai pasireiškiantys reiškiniai yra:

• Parastezijos (dilgčiojimo, “skruzdėlyčių bėgiojimo” pojūtis pirštuose, veido srityje)
• Pakitęs skonis (ypač gazuotų gėrimų)
• Nuovargis, mieguistumas
• Pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas
• Galvos svaigimas, spengimas ausyse

Daug rečiau pacientai skundžiasi šiais reiškiniais:

• Juodos išmatos
• Depresija, sumažėjęs seksualinis potraukis
• Inkstų akmenligė
• Padažnėjęs šlapinimasis
• Elektrolitų disbalansas (sumažėjęs kalio, natrio kiekis kraujyje) (1, 3, 4)

Acetazolamidas turi sulfidinę grupę sudėtyje, todėl retais atvejais gali sukelti alergiją asmenims, alergiškiems sulfonamidų grupės vaistams (pvz. Biseptoliui). Tokiu atveju patartina pavartoti šio vaisto prieš kelionę, kad įsitikinti jo saugumu.

Paskutiniu metu tyrinėtas acetazolamido poveikis fiziniam aktyvumui. Nustatyta, kad acetazolamidas turi neigiamos įtakos maksimaliam fiziniam pajėgumui, kvėpavimo funkcijai fizinio krūvio metu (7, 8, 9). Tačiau pokyčiai yra minimalūs ir įtakos kalnuose įprastai fizinei veiklai neturi.

Labai retais atvejais gali pasireikšti generalizuota alerginė reakcija – anafilaksija ir sunki odos liga, Steven – Johnson sindromas.

Kontraindikacijos

Draudžiama šį vaistą vartoti, jeigu:

• Sirgote anafilaksija ar Steven – Johnson sindromu po sulfonamidinių vaistų vartojimo
• Sergate inkstų funkcijos nepakankamumu
• Sergate kepenų funkcijos nepakankamumu (lėtina amoniako pasišalinimą, todėl gali sukelti hepatinę encefalopatiją)
• Sergate antinksčių nepakankamumu
• Kraujyje sumažėjęs kalio ir/ar natrio kiekis
• Kraujyje hiperchloreminė acidozė (padidėjęs kraujo rūgštingumas dėl chloro pertekliaus, nutinkantis dėl intensyvaus vandeningo viduriavimo, kai kurių inkstų ligų, apsinuodijimo rūgštimis ar netgi po intensyvios reanimacijos fiziologiniu tirpalu) (3).

Vaistų sąveika

Acetazolamidas keičia įvairių vaistų veikimą, todėl svarbu pasitarti su gydytoju, jeigu nuolatos vartojate tokius preparatus, kaip litis, antikoaguliantai, antidiabetiniai vaistai ir pan. Svarbu atkreipti dėmesį, kad kartu su salicilatais (aspirinas) acetazolamidas gali sukelti toksinį poveikį, o kartu vartojant natrio bikarbonatus – inkstų akmenligę (3).

Nėštumas ir žindymas

Nėščioms moterims šio vaisto skirti nereikėtų, nebent yra neišvengiama. Tyrimų su gyvūnais metu nustatytas teratogeninis šio vaisto poveikis. Tyrimų su žmonėmis, patvirtinančių tokį jo veikimą, nepakanka.

Nedidelis kiekis acetazolamido patenka į motinos pieną, tačiau kūdikiams didesnio poveikio nenustatyta (3).

*Trumpiniai:

• UIAA – Tarptautinė laipiojimo ir alpinizmo federacija (International Federation of Climbing and Mountaineering)
• ICAR – Tarptautinė kalnų gelbėtojų komisija (International Commission of Alpine Rescue)
• ISMM – Tarptautinė kalnų medicinos bendruomenė (International Society of Mountain Medicine)
• WMS – (Wilderness Medical Society)
• MMSN – Nepalo kalnų medicinos bendruomenė (Mountain Medicine Society of Nepal)

Literatūra:

1. Luks A et al. Wilderness Medical Society Practice Guidelines for the Prevention and Treatment of Acute Altitude Illness: 2019 Update. Wilderness Environ Med. 2019 in press.
2. Sneader, Walter (2005). Drug Discovery: A History. John Wiley & Sons. p. 390. ISBN 9780471899792. Archived from the original on 28 December 2016.
3. https://en.wikipedia.org/wiki/Acetazolamide?wprov=sfti1
4. John B. West, Robert B. Schoene, Andrew M. Luks and James S. Milledge. High Altitude Medicine and Physiology. 5th edition,  2013
5. https://en.wikipedia.org/wiki/Carbonic_anhydrase?wprov=sfti1
6. R. C. Roach, J. S. Lawley, P. H. Hackett. High-altitude physiology. Auerbach’s Wilderness Medicine E-book. P. H. Aurbach. Elsevier. 2017
7. Elisabeth E, Hannes G, Johannes B, Martin F, Elena P, Martin B. Effects of low-dose acetazolamide on exercise performance in simulated altitude. Int J Physiol Patho- physiol Pharmacol. 2017;9(2):28–34.
8. Bradwell AR, Myers SD, Beazley M, Ashdown K, Harris NG, Bradwell SB, et al. Exercise limitation of acetazol- amide at altitude (3459 m). Wilderness Environ Med. 2014;25(3):272–7.
9. Gonzales JU, Scheuermann BW. Effect of acetazolamide on respiratory muscle fatigue in humans. Respir Physiol Neurobiol. 2013;185(2):386–92.